藥物–藥物相互作用（DDI）可能會是致命的.....
既往教訓告訴我們，即使是經過嚴格研發、被寄予厚望的藥物，也可能因為與其他藥物的相互作用而導致嚴重的后果。
1997年，某醫藥公司推出了一款名為西立伐他汀的他汀類藥物，這款藥物以其良好的降脂效果迅速贏得了市場的青睞，當年就開出了200多萬的處方。
然而，好景不長。隨著西立伐他汀的廣泛使用，全球范圍內開始陸續出現因服用該藥而產生橫紋肌溶解所致的死亡報告。據統計，全球600多萬患者中，有52例因藥物相互作用而喪生。
深入調查揭示，幾乎所有橫紋肌溶解病例都與另一種降膽固醇藥物吉非羅齊的聯合使用有關。為了追求更快的降脂效果，醫生們將這兩種藥物同時開給患者，卻未料到聯合使用會導致西立伐他汀血藥濃度激增五倍，最終引發致命反應。
這場本為治療疾病的醫療行為，因藥物相互作用而變成了奪命的兇手。對此，該公司于2001年8月決定將西立伐他汀退出市場，這一決定既是對逝去生命的悼念，也是對醫療界的一次警示。
當下，新冠藥物的使用也日益廣泛。然而，在使用新冠藥物時，我們必須時刻牢記藥物相互作用的風險，確保用藥安全有效。
1.藥物–藥物相互作用是什么？
藥物-藥物相互作用（Drug-Drug Interaction，簡稱 DDI）是指聯合應用兩種或兩種以上藥物時，由于藥代動力學（PK）或藥效學（PD）的相互影響，導致藥物暴露量、藥物療效或不良反應風險發生改變[1]。常見的相互作用結果有協同和拮抗兩種。藥物協同作用能增加藥物的療效，加快患者的康復速度；而拮抗作用則降低藥物療效，減慢患者康復速度。
合理的藥物相互作用可以增強療效或降低藥物不良反應，反之可導致療效降低或毒性增加，還可能發生一些異常反應，干擾治療，加重病情，甚至死亡。
2.新冠藥物使用中，當心DDI這個隱形殺手
在新冠疫情剛開放管控政策初期，特效藥市場需求激增，供不應求。
其中就包括一款小分子新冠特效藥奈瑪特韋/利托那韋[2]，作用機制屬于3CL蛋白酶抑制劑。
為什么這款藥由兩種成分構成？
奈瑪特韋是這種藥物組合中的主要抗病毒成分，角色定位是“戰士”。它是一種針對SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也稱為3C-樣蛋白酶，3CLpro）的擬肽類抑制劑。通過抑制這種蛋白酶，奈瑪特韋阻止病毒處理多蛋白前體，從而阻斷病毒復制。
然而，奈瑪特韋單獨使用時存在一個問題：它在體內的代謝速度較快，導致血漿水平可能不足以達到所需的治療效果。為了解決這個問題，引入了利托那韋。
利托那韋在這種藥物組合中扮演輔助角色。它本身并不直接作用于新冠病毒，而是一種肝藥酶CYP3A4的抑制劑。CYP3A4是人體內一種重要的藥物代謝酶，負責代謝多種藥物，包括奈瑪特韋。利托那韋通過抑制CYP3A4的活性，減緩了奈瑪特韋的代謝速度，從而延長了其在血液中的活性時間，提高了其在體內的藥物濃度。
奈瑪特韋和利托那韋的組合，實現了1+1>2的協同作用。奈瑪特韋負責抑制病毒的復制，而利托那韋則確保奈瑪特韋在體內保持較高的濃度，增強了整體的抗病毒效果。
但是，對于同時服用多種藥物的患者來說，奈瑪特韋和利托那韋的組合可能會帶來一些風險。
首先，由于利托那韋是CYP3A4酶的強效抑制劑，它會影響許多依賴該酶進行代謝的藥物的清除率。奈瑪特韋/利托那韋與這些藥物合用時，這些藥物的血藥濃度可能會顯著升高，從而導致毒性反應或不良反應的加劇。
此外，奈瑪特韋/利托那韋還可能與其他類型的藥物產生相互作用。例如，與抗凝藥物利伐沙班合用時，可能會增加出血風險；與某些降糖藥合用時，可能會增加低血糖風險；與某些鎮痛藥合用時，可能會增強鎮痛效果，導致呼吸抑制等嚴重不良反應。
還有一些藥物，會降低奈瑪特韋和利托那韋的血藥濃度，降低療效。
奈瑪特韋/利托那韋說明書中明確羅列了禁止聯用的藥品：
鎮痛劑：哌替啶、吡羅昔康、丙氧芬
抗癌藥：Neratinib、Venetoclax
心血管類藥物：胺碘酮、芐普地爾、決奈達隆、恩卡尼、氟卡尼、普羅帕酮、奎尼丁、雷諾嗪、辛伐/洛伐 他汀
抗感染藥物：夫西地酸、伏立康唑、利福布汀、利福平
抗組胺藥：阿司咪唑、特非那定
抗精神病/精神安定藥/鎮靜/催眠藥：魯拉西酮、氯氮平、匹莫齊特、喹硫平、氯拉卓酸、地西泮、舒樂安 定氟西泮、口服咪達唑侖、三唑侖
麥角衍生物：二氫麥角胺、麥角新堿、麥角胺、甲基麥角新堿
PDE5抑制劑：西地/阿伐/伐地那非
其他：阿呋唑嗪、西沙必利、秋水仙堿、圣約翰草、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、魯瑪卡托/依伐卡托
除上述藥物外，仍有部分藥物與奈瑪特韋/利托那韋存在相互作用，合并用藥需謹慎。
在中國，已獲批的新冠治療藥物中，除了奈瑪特韋/利托那韋組合外，還包括先諾特韋/利托那韋以及阿泰特韋/利托那韋等藥物含有利托那韋。
那么，是不是所有新冠治療藥物都無一例外地包含了利托那韋，我們別無他選呢？
答案并非如此。除了這些包含利托那韋的藥物外，還有其他選擇，比如阿茲夫定片。
阿茲夫定對CYP450酶系中的多個亞型無誘導或抑制作用，因此它能夠與多種臨床常見藥物類型安全聯用，包括降血糖藥物、抗凝劑、非阿片類鎮痛藥、抗組胺藥、抗菌藥、抗高血壓藥、心血管藥以及抑酸類藥等。在與這些通過CYP450酶代謝的藥物合并使用時，阿茲夫定不會改變它們的全身暴露量，既不會影響其療效，也不會增加毒性風險。
同時，阿茲夫定片是一種高效且獨特的RdRp抑制劑，“標本兼治”抗病毒、提免疫[3,4]，為新冠治療提供了另一種有力武器。
具體來講，阿茲夫定片通過其核苷三磷酸形式精準靶向病毒RdRp，發揮強大的抗病毒作用，這是“標”。“本”是指阿茲夫定及其代謝產物三磷酸鹽在人體胸腺和外周血單核細胞中高度富集，這些活性成分在免疫器官進一步激活了關鍵的免疫細胞——CD4+和CD8+ T細胞，優先清除免疫器官內病毒，促進了宿主免疫系統對新冠病毒的選擇性清除能力，強化了人體的免疫防線，實現了從內部對病毒的免疫調節與清除，縮短病程，最大可能避免新冠后遺癥的發生。
3.小結
在現代醫療實踐中，藥物治療是治療眾多疾病不可或缺的一環。然而，隨著患者同時使用多種藥物的現象日益普遍，藥物–藥物相互作用的問題也隨之凸顯。
藥物–藥物相互作用是藥物聯合使用時可能發生的相互影響，可能導致藥物療效增強、減弱或出現新副作用，甚至危及生命。西立伐他汀與吉非羅齊的聯合使用導致的悲劇就是一個典型例子。
在新冠治療中，包含利托那韋的組合藥物與其他藥物合用不當造成的DDI，不但會導致治療失敗，還可能使藥物的毒副反應發生率增高。而阿茲夫定不影響CYP450酶的活性，產生DDI的概率較小，不失為優選藥物，值得在臨床實踐中不斷探索和完善其應用。
參考文獻：
1. Sparkes T, Lemonovich TL; AST Infectious Diseases Community of Practice. Interactions between anti-infective agents and immunosuppressants-Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019;33(9):e13510.
2. Paxlovid說明書
3. Yu, B.; Chang, J. Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020, 5 (1), 236.
4. Zhang JL, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 6;6(1):414.